MNS 血型系統
第 04 章·The MNS Blood Group System·楊孟樺 · 林媽利
4.1MNS 系統概述與基因
Overview and Genes
紅血球除 ABO 與 RhD 抗原外，還有 315 個以上的抗原被發現（原書年代數字）。抗原在多數人血球上出現稱 高頻率抗原，只在少數人出現稱 低頻率抗原。
- 1927 年發現 M 與 N 抗原，是繼 ABO 後被發現的血型；M、N 是對偶基因，後來增加 S、s、U；研究相關的低頻率抗原時又發現許多相關抗原，現在這個系統包含 49 個抗原。
- 相關基因是 GYPA（MN）、GYPB（SsU）及 GYPE，緊連在 第 4 對染色體上，在將近 330 kb 的 DNA 序列上排列為 5'-GYPA-GYPB-GYPE-3'。
- 抗原決定位在血球上重要的醣蛋白 glycophorin A 與 B。
表 4-1（代表性抗原，依原表整理）| 抗原 | 特性 |
|---|
| M（MNS1） | 高頻；GPA N 端 1–5 胺基酸為 Ser-Ser*-Thr*-Thr*-Gly |
| N（MNS2） | 高頻；GPA 1–5 為 Leu-Ser*-Thr*-Thr*-Glu |
| S（MNS3） | GPB 第 29 位 Met |
| s（MNS4） | GPB 第 29 位 Thr |
| U（MNS5） | 高頻率抗原（HFA），與 S 或 s 的存在有關；決定位置在 GPB 第 33–39 位 |
表註：*帶四醣分子鏈；HFA 與 LFA 指白種人的高頻率與低頻率抗原。原書表 4-1 還列出 Mia、Mur、Hut、Hil、Dantu、Hop、Nob 等其餘 40 多個低頻率抗原，各自對應 GPA／GPB 的單點胺基酸變異或 GYPA、GYPB 外顯子相接產物；文字層欄位對應不穩，本站只收內文可確認的 M、N、S、s、U，其餘請查原書。
4.2.2M、N、S、s、U、'N' 的構造與臺灣頻率
Structure of M, N, S, s, U and 'N' and Frequencies in Taiwan
各抗原的分子差異| 抗原 | 決定的位置與胺基酸 |
|---|
| M vs N | 只差 GPA N 端 第 1 與第 5 個胺基酸：M 為 serine、glycine；N 為 leucine、glutamic acid。M、N 抗原與抗體的反應呈 劑量反應（dosage） |
| S vs s | GPB N 端 第 29 個胺基酸：S 為 methionine，s 為 threonine；S、s 是對偶基因遺傳 |
| U | 決定位置在 GPB N 端第 33–39 個胺基酸 |
| 'N'（隱藏的 N 抗原） | GPB N 端第 1–5 胺基酸與 GPAN 相同，所以除了 S−s− 血型（沒有 GPB）外，血球都會有弱 N 表現 |
表 4-2 MNSsU 抗原在臺灣出現之頻率（對照頁面圖片；括號為基因頻率）| 抗原 | 閩南人（馬偕，n=1000） | 臺灣捐血人（n=5124） | 香港中國人 |
|---|
| M | 79.7（0.549） | 84.6 | 85.6 |
| N | 67.4（0.429） | 68.4 | 66.5 |
| S | 7.7（0.044） | 18.09 | 4.9 |
| s | 100（1.000） | 99.36 | 99.8 |
| U | 100（1.000） | — | — |
表 4-3 臺灣 MNS 各表現型頻率（%，對照頁面圖片）| 馬偕醫院 | % | 血液基金會（n=5124） | % |
|---|
| MMssU | 28.5 | MMss | 24.02 |
| MNssU | 43.7 | MNss | 44.28 |
| NNssU | 19.1 | NNss | 13.60 |
| MMSsU | 4.1 | MMSs | 7.22 |
| MNSsU | 3.4 | MNSs | 8.49 |
| NNSsU | 1.2 | NNSs | 1.74 |
| MMSSU、MNSSU、NNSSU | 0 | MMSS | 0.35 |
| — | — | MNSS／NNSS | 0.23／0.06 |
臺灣人 S 抗原頻率不高（閩南人 7.7%、捐血人 18.09%、香港 4.9%）、s 與 U 幾乎人人都有，最常見的表現型是 MNss。
4.3稀有抗原的成因與 MNS 抗體
Rare Antigens and MNS Antibodies
4.2.3 稀有抗原的成因（GPA 與 GPB N 端胺基酸改變）
| 成因 | 例子 |
|---|
| GPA 與 GPB 的 hybrid protein：GYPA 與 GYPB 的 unequal crossing-over 及 gene conversion | 米田堡系列、Dantu、Sta 等，在白種人是稀有血型；其中 GP.Mur（MiIII）與 Sta 在臺灣常見 |
| GPA 或 GPB 單一或幾個胺基酸改變 | Mc、Mg 血型 |
抗體
| 抗體 | 特性與臨床意義 |
|---|
| Anti-M | 常見的不規則抗體，大部分 自然發生、室溫反應、IgM；有些在 pH 降到 6.5 時反應更強；偶見 37°C 反應的 IgG。除了 37°C 或 AHG 反應者外，臨床上一般不重要 |
| Anti-N | 大部分是 IgM 冷凝集抗體，臨床上不重要 |
| Anti-S、-s、-U | 大部分 經紅血球免疫產生；可引起 輸血反應與新生兒溶血症；在 AHG phase 反應 |
酵素處理的效果用 papain、ficin、bromelin、pronase 處理血球會破壞 M、N、'N'、s 抗原，但 S 抗原較不易被破壞。（回顧第 1 章：酵素去除 sialic acid，因此 M、N 抗原被破壞。）
4.4米田堡血型系列（Miltenberger series）
The Miltenberger Series
米田堡系列在血清學上與 MNS 系統相關，是白種人的 低頻率抗原。最初在歐美發現少數血球和一位病人（Miltenberger 太太）的血清反應，後來稱為 anti-Mia；再依與 anti-Vw、anti-Mur、anti-Hil 的不同反應，分為 4 種「亞系統」，後來擴大成 11 種，再改為 11 個「系列」，即 MiI 到 MiXI。研究其蛋白構造與基因後，定出不同的 變異醣蛋白（variant glycophorin），並加上「GP.」前綴重新命名，如 MiIII 成 GP.Mur；兩種名稱都在使用。
表 4-4 米田堡血型的分類（對照頁面圖片；只列呈陽性的抗血清）| 米田堡血型 | Tippett 分類 | 與下列抗血清反應為 + |
|---|
| Mi.I | GP.Vw | Mia、Vw |
| Mi.II | GP.Hut | Mia、Hut、MUT |
| Mi.III | GP.Mur | Mia、MUT、Mur、Hil、MINY |
| Mi.IV | GP.Hop | Mia、MUT、Mur、Hop、TSEN、MINY |
| Mi.V | GP.Hil | Hil、MINY |
| Mi.VI | GP.Bun | Mia、MUT、Mur、Hil、Hop、MINY |
| Mi.VII | GP.Nob | Nob |
| Mi.VIII | GP.Joh | Hop、Nob（TSEN 未測） |
| Mi.IX | GP.Dane | Mur、DANE |
| Mi.X | GP.HF | Mia、MUT、Hil、MINY |
| Mi.XI | GP.JL | TSEN、MINY（MUT 未測） |
縮寫：Vw = Verweyst、Hut = Hutchinson、Mur = Murrell、Hil = Hill、Hop = Hopper、Nob = Noble。注意 Mi.III（GP.Mur）同時與 Mia 及 Mur、MUT、Hil、MINY 反應，這也是臺灣的 anti-“Mia” 會和 GP.Mur 血球反應的原因。
4.4.2Mia 抗原的證實與 anti-“Mia” 的由來
Mia Antigen and the Origin of anti-“Mia”
- 1951 年 Levine 提出 anti-Mia 後，對 Mia 抗原是否存在一直有爭議，主因是 一直沒有從 Miltenberger 太太的血漿中分離出專一性的 anti-Mia；1992 年 Dahr 等提出 Mia 胺基酸序列的假設，但與米田堡系列血清學反應不完全相符。
- 1999 與 2000 年，美國（Moulds）與日本（Uchikawa）團隊以 免疫小鼠 製作出 anti-Mia 單株抗體，用 MiI–XI 型血球完成血清學特異性測試；Moulds 等還完成 epitope mapping，直接證明 Mia 抗原存在。
為什麼臺灣要寫成 anti-“Mia”（加引號）最初在歐洲發現的 anti-Mia 會和多種米田堡細胞反應，特異性廣泛，所以英國 MRC 的 Tippett 建議不要再使用 anti-Mia。臺灣在 1990 年代使用的 anti-“Mia”（用引號與原來的區別），是指 與臺灣的 GP.Mur（MiIII）血球反應、且與原來的 anti-Mia 相似，也和多種別型米田堡細胞反應的抗體。這個名稱延用至今，因為一來可與歐美舊用法區分，二來臺灣很難取得米田堡稀有細胞做常規抗體鑑定，需要一個適合血庫日常工作的名稱。一位臺灣病人的 anti-“Mia” 經 Tippett 分析為 anti-Vw + Hut + Mur + Mut + Hil，可見是多特異性抗體。
4.4.3Anti-“Mia” 的頻率、臨床意義與篩檢細胞政策
Frequency, Clinical Significance and Screening Cells
Anti-“Mia” 的頻率| 對象 | 頻率 |
|---|
| 馬偕病人（2002–2003） | 1.24% 的病人帶 anti-“Mia” |
| 臺灣捐血人（2008–2017） | 約 0.19%（總捐血人數 3,510,387，帶抗體 7,015 人） |
| 泰國 Siriraj 醫院 | 0.2% |
| 香港捐血人 | 約 0.065% |
- 過去頻率偏低，是因為國內抗體篩檢細胞只偶爾含 GP.Mur 細胞，大部分 anti-“Mia” 沒被測到。
- 帶 anti-“Mia” 的捐血人大部分是 年輕男性，所以 anti-“Mia” 可以 自然產生。
- Anti-“Mia” 主要是 IgM，也有 IgG 成分；以預溫技術法發現臺灣的 anti-“Mia” 都在 37°C 反應，且 AHG 陽性（表 4-6 的 10 位馬偕病人皆在 37°C 及／或 AHG 有反應），因此不僅是重要的異體抗體，臨床上具有意義。
- 臺大醫院分析 60 位病人的 anti-“Mia”：59% 為 IgM，剩下的 IgG 抗體中 69% 單核球單層試驗（monocyte monolayer assay）陽性。
篩檢細胞政策臺灣衛生署在 1990 年代初期採納「血液科技諮詢委員會」的建議，決定國內血庫使用的 抗體篩檢細胞必須包含 GP.Mur（MiIII）血球。隨後香港也發現 anti-“Mia” 在輸血作業上的重要性，1990 年代後期東南亞與沿太平洋亞洲地區都學習臺灣，開始使用含 GP.Mur 的篩檢細胞。
- 臨床：母親的 anti-“Mia” 可引起新生兒溶血症（馬偕 1990 年一個案，一次換血後嬰兒康復）；anti-“Mia” 引起的輸血反應在臨床上像 ABO 不合引起的血管內溶血，被證實的第一個案是病人開始輸血 10 分鐘後即有發冷與呼吸困難。
- 2005 年評估臺灣人對 “Mia” 與 D 抗原產生抗體的能力，意外發現兩者在臺灣一樣；D 一向被視為最強的抗原性，也就是說 “Mia” 也具最強抗原性；加上臺灣 92.7% 的人口是 “Mia” 陰性，可見其重要性。
4.4.4GP.Mur 與呼吸生理、單株抗體、MN 血型判讀
GP.Mur Physiology, Monoclonal Antibodies and MN Typing
與呼吸生理的關聯（馬偕 2009–2017）
- 首先證實 GP.Mur 紅血球膜上帶有 較多的 Band 3 蛋白；Band 3 的功能是讓 Cl−/HCO3− 離子通過。體外實驗發現 GP.Mur 紅血球通透 HCO3− 的能力會隨環境 HCO3− 濃度升高而變大，即體內 CO2 高時傳送 HCO3− 的能力也更強。
- 推論 GP.Mur 血型者能容忍體內較多 CO2 的產生。招募 179 位受試者（70 位為 GP.Mur）做體適能測驗：一般成人在測驗後 2–3 分鐘排完運動產生的 CO2，GP.Mur 者在 1–2 分鐘就排完；心跳、血氧量、乳酸等數據沒有明顯差異。結論是 GP.Mur 血型者有較佳的呼吸代謝與耐力。
- 原書並提到許多知名的運動選手也是阿美族人，認為原住民同胞體力較好有其學理依據。
單株抗體的製作
在臺灣輸血作業中，米田堡血型的重要性 僅次於 ABO。過去沒有市售 Mi 抗血清，醫院血庫只能從捐血中心或病人取得少量 anti-“Mia” 血漿。馬偕與日本紅十字會關東甲信越區血液中心（Uchikawa）合作，以分泌 anti-“Mia” 的人類 B 淋巴球與骨髓瘤細胞融合，做出可穩定繼代的 融合瘤（hybridoma）細胞株，產生 anti-Mia、anti-Mur、anti-MUT 三種單株抗體，並以日本紅十字會保存的已確認 Mi.I、II、III、V、VI、X 等紅血球鑑定特異性。
N 抗原與 GP.Mur：MN 血型判讀的陷阱
GP.Mur 的蛋白構造是不正常的 GPB。MM GP.Mur 的紅血球和部分 anti-N 有反應，因為它的 'N' 抗原比一般 MM 血球上的 'N' 更強（甚至正常 N 陰性血球有時也和 anti-N 反應），所以 MM GP.Mur 容易被誤判為 MN GP.Mur。臺灣 GP.Mur 頻率 7.3%，所以在臺灣測 MN 血型時，必須 把 anti-N 稀釋到和 MM GP.Mur 紅血球沒有反應，才能避免誤判。
MN 血型何時被發現？M 與 N 的遺傳關係？
1927 年，是繼 ABO 後被發現的血型；M 與 N 是對偶基因。
基礎 · 點一下看答案
MNS 系統目前有幾個抗原？
49 個（原書）。
基礎 · 點一下看答案
MNS 的三個基因與染色體位置？
GYPA（MN）、GYPB（SsU）、GYPE，緊連在第 4 對染色體，約 330 kb，順序 5'-GYPA-GYPB-GYPE-3'。
基因 · 點一下看答案
MNS 抗原長在哪個蛋白上？
glycophorin A（M、N）與 glycophorin B（S、s、U）。
構造 · 點一下看答案
GPA 每顆血球上的數量與長度？
約 100 萬分子；131 個胺基酸，第 1–72 位在膜外。
構造 · 點一下看答案
GPA 的醣鏈特徵？
第 1–50 位共連 15 個 O-linked 四醣鏈（各含 2 個 sialic acid），另有 1 個 N-linked 多醣鏈；提供血球膜 67% 的 sialic acid。
構造 · 點一下看答案
GPB 的數量與長度？與 GPA 的關係？
約 8–30 萬分子；72 個胺基酸；N 端 26 個胺基酸與 GPAN 完全相同；有 11 個四醣鏈。
構造 · 點一下看答案
M 與 N 抗原的分子差別？
GPA N 端第 1 與第 5 個胺基酸：M 為 Ser、Gly；N 為 Leu、Glu。
構造 · 點一下看答案
S 與 s 抗原的分子差別？
GPB N 端第 29 個胺基酸：S 為 Met，s 為 Thr；兩者是對偶基因。
構造 · 點一下看答案
U 抗原的決定位置？
GPB N 端第 33–39 個胺基酸。
構造 · 點一下看答案
什麼是 'N'（隱藏的 N 抗原）？
GPB N 端 1–5 與 GPAN 相同，所以除了沒有 GPB 的 S−s− 血球外，都會有弱 N 表現。
構造 · 點一下看答案
M、N 抗原與抗體反應有什麼特性？
呈劑量反應（dosage）。
構造 · 點一下看答案
臺灣最常見的 MN 表現型（捐血人）？
MNss 44.28%，其次 MMss 24.02%、NNss 13.60%。
頻率 · 點一下看答案
臺灣人 S 抗原頻率的特徵？
低（閩南人 7.7%、捐血人 18.09%、香港 4.9%）；s 與 U 幾乎人人都有。
頻率 · 點一下看答案
哪些酵素會破壞 MNS 抗原？破壞哪些？
papain、ficin、bromelin、pronase 會破壞 M、N、'N'、s；S 較不易被破壞。
抗體 · 點一下看答案
Anti-M 的特性？
常見的不規則抗體，多自然發生、室溫、IgM；有些 pH 6.5 時更強；37°C 或 AHG 反應者才有臨床意義。
抗體 · 點一下看答案
Anti-N 的特性？
多為 IgM 冷凝集抗體，臨床上不重要。
抗體 · 點一下看答案
Anti-S、anti-s、anti-U 的來源與臨床意義？
多由紅血球免疫產生，AHG phase 反應；可引起輸血反應與新生兒溶血症。
抗體 · 點一下看答案
MNS 稀有抗原的兩大成因？
1）GPA/GPB 的 hybrid protein（unequal crossing-over、gene conversion）：米田堡、Dantu、Sta；2）單一或幾個胺基酸改變：Mc、Mg。
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臺灣常見的 MNS 稀有血型？
GP.Mur（MiIII）與 Sta。
稀有抗原 · 點一下看答案
米田堡系列一共有幾型？命名方式？
MiI 到 MiXI 共 11 型；後以變異醣蛋白命名，加前綴「GP.」，如 MiIII = GP.Mur。
米田堡 · 點一下看答案
米田堡抗體最初如何發現？
歐美少數血球與一位病人（Miltenberger 太太）的血清反應，後稱 anti-Mia。
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GP.Mur 的基因成因？
GYPB 基因中間插入一段 GYPA，形成 GYP(B-A-B) 融合基因；hybrid glycophorin GP(B-A-B)。
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GYP(B-A-B) 為什麼能表現？
GYPB 上 pseudoexon 本來因 splice site 變異無功能；被 GYPA intron 3 的有功能 splice site 取代，恢復功能並與 exon A3 形成複合 exon。
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GP.Mur 在臺灣被發現的經過？
1986 年馬偕病人抗體只對抗臺灣捐血人血球、與白種人 panel 無反應；Tippett 鑑定為米田堡抗體；再用泰國 anti-Mur、anti-Anek 與日本 anti-Hil 證明為 GP.Mur。
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GP.Mur 在各族群的頻率？
臺灣 7.3%、泰國 9.6%、香港 6.3%、美國華裔 4.7%；白種人約 0.0098%、日本 0.006%。
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臺灣各族群的 GP.Mur 頻率最高的是？
阿美族 88.4%，其次雅美族約 33–34%、卑南族 21.2%（世界最高）；布農、排灣、魯凱為 0%。
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為什麼臺灣寫成 anti-“Mia”（加引號）？
與臺灣 GP.Mur 血球反應、且和原 anti-Mia 相似、也和多種米田堡細胞反應的多特異性抗體；與歐美原來的 anti-Mia 區別。
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Mia 抗原如何被直接證明存在？
1999–2000 年美國與日本以免疫小鼠製得 anti-Mia 單株抗體，並做 epitope mapping。
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臺灣 anti-“Mia” 的頻率？
馬偕病人 1.24%（2002–2003）；捐血人約 0.19%（2008–2017，7,015/3,510,387）；泰國 0.2%、香港 0.065%。
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為什麼過去 anti-“Mia” 頻率被低估？
國內抗體篩檢細胞只偶爾含 GP.Mur 細胞，大部分 anti-“Mia” 沒被測到。
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帶 anti-“Mia” 的捐血人有什麼特徵？暗示什麼？
多為年輕男性，所以 anti-“Mia” 可以自然產生。
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臺灣 anti-“Mia” 的免疫球蛋白與反應溫度？
主要 IgM、含 IgG；皆在 37°C 反應且 AHG 陽性，具臨床意義。
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anti-“Mia” 的輸血反應像什麼？
像 ABO 不合的血管內溶血輸血反應；第一個確認病例在輸血 10 分鐘後發冷與呼吸困難。
臨床 · 點一下看答案
臺灣為何規定抗體篩檢細胞要含 GP.Mur？
anti-“Mia” 是臺灣最常見且有臨床意義的異體抗體；衛生署 1990 年代初採納建議；香港與東南亞隨後跟進。
臨床 · 點一下看答案
2005 年評估發現 Mia 與 D 的免疫能力如何？
兩者在臺灣一樣強，Mia 具最強抗原性；且臺灣 92.7% 的人是 “Mia” 陰性。
臨床 · 點一下看答案
GP.Mur 紅血球的呼吸生理特性？
Band 3 較多；HCO3− 通透能力隨濃度升高；運動後 1–2 分鐘排完 CO2（一般人 2–3 分鐘）；心跳、血氧、乳酸無差異。
生理 · 點一下看答案
馬偕如何製作米田堡單株抗體？
與日本紅十字會合作，用分泌 anti-“Mia” 的人類 B 淋巴球與骨髓瘤細胞融合成融合瘤，得到 anti-Mia、anti-Mur、anti-MUT 三種單株抗體。
單株抗體 · 點一下看答案
臺灣測 MN 血型的陷阱？
MM GP.Mur 的 'N' 比一般 MM 強，會與部分 anti-N 反應而被誤判為 MN；需把 anti-N 稀釋到與其無反應。
MN 判讀 · 點一下看答案