ABO、H、Lewis 血型系統

2.0ABO 血型檢測與抗原的基本概念

本章包含 ABO、H 及 Lewis 三個血型系統。三者在基因上互相獨立，但血型表現與構造關聯密切：這些基因座的產物彼此作用，決定 ABO、H、Lewis 抗原在血球及分泌液中的表現。其中 Lewis 是從血漿吸附到血球上的抗原，並非原本發生在血球上。

Landsteiner 把自己與同事的血清、血球交叉混合，看到有些人的血清會凝集別人的血球，發現了 ABO。這些抗體 凝集力很強，所以把 A 血球輸給 B 型病人，輸入的血球會被凝集、破壞、溶血，造成溶血性輸血反應，因此 ABO 是輸血作業中最重要的血型。

ABO 的遺傳很早就推測在同一基因座上有 A、B、O 三個等位基因（alleles）。A 或 B 抗原的決定位在血球 glycoprotein 與 glycolipid 的醣分子上，靠 最末端一個醣分子的不同區分：A 抗原是 N-acetyl-D-galactosamine（GalNAc），B 抗原是 galactose（Gal）。

• A、B 基因製造不同的 glycosyltransferase，把特定醣分子接到 H 抗原的尾端，形成 A 或 B 抗原。
• O 基因 不製造有功能的 transferase，所以 O 型血球上的抗原仍是原本的 H 抗原。
• 1990 年 Yamamoto 等證明：A 與 B 兩基因轉譯的酵素只差 4 個胺基酸；O 基因在前半部少了一個核苷酸，蛋白質合成中斷成短蛋白、無 transferase 功能。

2.0bH、Se、Le 基因的分工：從基本物質到孟買血型

血球上的 H 抗原由另一個與 ABO 無關的 glycosyltransferase 製造：把 fucose（Fuc）接到基本物質（precursor substance，P.S.）末端的 galactose 上。形成 H 抗原的酵素是 H 基因（FUT1）的產物。

• H 基因突變成無功能的 h 基因時，即使有 A 或 B 基因（有轉譯出 transferase）也發揮不了作用，血球上只剩 P.S.，沒有 A、B、H 抗原，成為 H 缺乏血型，稱 孟買或亞孟買血型（Bombay／para-Bombay）。
• H 抗原出現在分泌液稱 分泌型，由另一個基因 Se（FUT2）控制；FUT2 與 FUT1 位置很近、序列相似。分泌液有 H，同時有 A 或 B 基因時，分泌液中也會出現 A 或 B 抗原。
• H 抗原在近 100% 的臺灣人分泌液中出現（白種人約 80%）；約 20% 的白種人與少數臺灣原住民是 非分泌型（血球有 A／B 抗原，但分泌液沒有 ABH）。
• 分泌液中有沒有 H 抗原，決定 Lewis 血型的表現。

染色體位置：ABO 基因在第 9 對染色體，H（FUT1）、Se（FUT2）、Le（FUT3）在第 19 對染色體。

2.1ABH 與 Lewis 抗原的構造與組織分布

1980 年以前認為 glycolipid 是血球上帶 ABH 抗原的主要構造，近年已知 ABH 抗原主要在 glycoprotein（血球膜上 anion exchange protein 的 band 3、glucose transport protein 的 band 4.5），glycolipid 的角色不重要。A、B、H 各抗原靠單一特異醣分子接到基本的雙醣鏈，雙醣鏈共 6 種，主要是 1 型鏈與 2 型鏈。

這些醣鏈並不是基因直接造成的，而是由一個個單一醣分子靠特定 glycosyltransferase 加上去延長形成，所以 transferase 才是 ABO、H、Se、Le 基因的直接產物。

2.2ABO 血型抗原：等位基因、頻率與抗原量

A 與 B 基因 cDNA 只差 7 個鹼基，轉譯的兩個酵素有 4 個胺基酸不同，位置是 176、235、266、268。O 基因的 cDNA 與 A 基因型幾乎相同，只少了第 261 核苷酸 G，造成 frame shift，使轉譯在 116 位置中斷而產生短且無功能的蛋白。

• 生成 A1 的 A 基因有細微 cDNA 差異（第 467 核苷酸 C 或 T），但不影響 A transferase 的特性與活性，皆生成 A1 血型。
• O 基因也分成兩型：兩者都帶第 261 核苷酸缺失，但其中一型另有 5 個核苷酸位點不同。馬偕醫院測 30 個 O 型者，臺灣人這兩型的頻率約為 61% 與 39%。
• A 等位基因的次型分布在亞洲人與白種人差異很大；臺灣 A1 血型者大部分帶其中一型，只有少部分是另一型，A2 血型在臺灣少見。

• 新生兒血球上 A、B 抗原量較成人少：結構未成熟，以第二型直鏈式表現，量約 成人的 20–30%。
• A1 型新生兒血球和 anti-A1 不反應，呈現 A2 血型的反應，有時更弱。
• 白種人嬰兒要到 2–4 歲，A、B 抗原才達成人量。白種成人每個 A 型血球約 80–100 萬分子 A 抗原，B 型約 60–80 萬分子 B 抗原；臺灣是否相當尚待研究。
• 大部分臺灣人的 A、B 型血球和 anti-H 反應較強（白種人少見）：A 型者中約 50% 與 anti-H 至少 1+，B 型者高達 90%；因為 A、B 抗原是由 H 抗原轉變而來，臺灣人的 A、B 抗原量可能比白種人少。

2.3ABO 抗體：規則抗體、Anti-A,B、Anti-A1、Anti-H

Anti-A 與 anti-B 規則地出現在 沒有該抗原者的血漿，所以稱規則抗體，也稱自然發生的抗體。一般認為由腸內細菌刺激產生，因為 A、B、H 類似的構造廣泛存在於細菌與植物。

Immune anti-A、anti-B 是 IgG，可因 懷孕（胎兒血球進入母體）或細菌感染產生。一般 A 型的 anti-B、B 型的 anti-A 主要是 IgM；O 型的 anti-A,B 屬 IgG。

Anti-A,B 並不等於 anti-A 加 anti-B：用 anti-A,B 和 A1 cells 做吸附沖出後，沖出液會和 A2 cells 及 B cells 反應；而且 B 亞型血球和 anti-A,B 的反應強於 anti-B。臺灣 O 型婦女 anti-A,B 的 IgG 力價較白種人高。

• Anti-A1 凝集 A1 cells，和 A2 cells 沒反應；O 型血清含 anti-A 與 anti-A1。
• 少數 Ael、AelB、A2、A2B 者血清中有異體 anti-A1，通常是 IgM、室溫或更低溫反應，被認為無臨床意義。
• 若反應溫度在 37°C，輸紅血球時必須給 O 或 A2。
• 血庫使用的 anti-A1 是從 Dolichos biflorus 種子萃取的 lectin（Dolichos lectin）。

Anti-H 和 O 型血球及 ABO 亞型有強反應，和孟買或亞孟買血型血球沒反應。孟買血型有強力 anti-H，臺灣亞孟買血型的 anti-HI/H 力價低。血庫使用的 anti-H 是從 Ulex europaeus 種子萃取的 lectin（Ulex lectin）。

2.4ABO 亞血型總覽：A 亞型與 B 亞型的血清學

血球和 anti-A 或 anti-B 試劑沒有正常的 4+ 反應，就是 ABO 亞血型。例如 B3 血球和 anti-B 只有 2+，而且呈 混合反應（mixed field reaction，mf）。臺灣近年陸續發現多種 ABO 亞型，其中 B 亞型最常見，與其他國家不同，可能因臺灣 B 血型頻率高。

表註：*以吸附沖出法才找到抗原；mf＝混合反應；±＝弱反應；−＝無反應；括號＝量減少。判讀時要同時看血球反應、血清是否有 anti-A1／anti-B、唾液抗原與血清中的 transferase。

2.4.1臺灣常見的亞型：B3、Ael、Bel、A3、A2、Bx

• 臺灣血液基金會 5,149,313 位捐血人中，共發現 3,149 位帶有 ABO 亞血型（約萬分之 6），其中 B3 有 1,927 位、AB3 有 589 位，占 ABO 亞血型近八成，在臺灣人中出現率約 2,000 分之 1。
• 1983 年馬偕醫院血庫發現 B 型血袋血球與 anti-B 只有 2+ 反應：離心搖開後有大凝塊、背景為紅色（部分血球沒凝集）；經法國 C. Salmon 證實為 B3，這是 整個華人世界首次被確認的亞血型。
• B3 命名得自 A3（A3 血球和 anti-A 呈混合反應）。臺灣每 900 個 B 型有 1 個 B3、每 1,800 個 AB 型有 1 個 A1B3；北歐則是每 1,000 個 A 型有 1 個 A3。
• B3 血球膜上的 galactose 與 fucose 含量比一般 B 型少（林仁混）。

• 1984 年馬偕醫院為疑似母子 ABO 不合的新生兒溶血症個案，發現原以為 O 型的母親實為 Ael：血球和 anti-A 不反應，但 吸附沖出法可證明 A 抗原，血球有大量 H，血清有時有弱 anti-A，唾液有正常量 H 但沒有 A。
• 5,149,313 位捐血人的 3,149 位 ABO 亞型者中，Ael 有 212 位、AelB 有 24 位，約占 7.5%。
• 2003 年分析 6 例 Ael：A 基因 intron 6 的 +5 位置 G>A（IVS6+5G>A），使 splice donor site 的 gtaagt 變成 gtaaat。
• 長庚醫院也報告一位 AelBel 的嵌合體（chimeric）個案，其 A 表現型源自 A 基因與 O 基因的 hybrid allele；臺北榮總另發現 A 基因 816 位多插入一個 G，使轉譯的 A 轉化酶尾端多出 37 個胺基酸。

2.4.3B(A) 與 cisAB：酵素專一性重疊

A 與 B 轉化酶對受質 UDP-GalNAc、UDP-Gal 的選擇並不完全精準，會有些微重疊。使用高效能單株抗體後發現，monoclonal anti-A 會和 B 型血球產生 微弱反應（B(A)），monoclonal anti-B 也會和 A 型血球微弱反應。國外曾以某 monoclonal anti-A 篩 3,458 個 B 型者，25 人有反應，多為黑種人，早期推測是 B 轉化酶活性極高所致。

• 臺灣 W 家族：W4 血球與 anti-B 單株抗體 4+、與 anti-A 單株抗體 2+～3+，但用多株 anti-A 無反應；稀釋後顯示其 B 抗原量遠低於正常 B 型。父親 W1 基因型為 A1/B(A)700，B 抗原更弱，是因 allelic competition（A 與 B 對偶基因產物競爭同一 H 抗原受質）。
• cisAB 於 1964 年在波蘭一家族首先發現：A2B 母親與 O 型父親生了兩個 A2B 小孩，A 與 B 基因看似一起遺傳；1966 年日本學者 Yamaguchi 以「cisAB」命名。
• B(A) 與 cisAB 都是因 A 或 B 基因變異使原本稍有重疊的專一性更重疊，在血球上同時有 A、B，但 不像正常 AB 那樣強。

2.4.8Am 與 Bm：血球幾乎沒有、唾液卻正常

Am 與 Bm 的特色是 紅血球上 A 或 B 抗原幾乎不存在或極弱，唾液中卻分泌和一般 A 或 B 血型者一樣多的 H 及 A 或 B 抗原。其他亞型在血球抗原變弱時，唾液中的 A、B 抗原也同時減弱，這是它們最大的不同。

• 1999 年馬偕遇到血球反應像 O 型、血清只有 anti-B（像 A 型）的病人，唾液 A 與 H 含量正常，判定為 Am；家族研究發現父親、妹妹、妹妹的女兒同為 Am。這些 Am 者的 A 基因帶 664G>A（Val222Met）；日本 Am 家族則是 761C>T（Ala254Val）。但這些變異都無法解釋 Am 的形成機制。
• Bm 血清學與 Am 相似：血球和 anti-B、anti-A,B 無反應，吸附沖出可證明 B 抗原，血清不含 anti-B，唾液含正常 B 抗原。日本 Bm 較常見，Bm 與 ABm 占 B 型的 0.0244%。

2.5後天 ABO 血型的改變

• 主要發生在病人：約 64% 有 胃腸疾病，最常見是大腸癌。
• 只發生在 A1 血型的人：腸道阻塞或感染時，細菌的 deacetylase 經腸壁進入血液，把 A 抗原決定醣 N-acetylgalactosamine 分解成 galactosamine，構造很像 galactose（B 的決定醣），所以血球會和部分 anti-B 反應，原為 A1 的病人呈 AB 型。
• 血清仍是原本 A 型的反應（有 anti-B），而且這個 anti-B 不會和自己血球上的後天 B 抗原反應。血球常呈 多重凝集（polyagglutination），可被大部分 AB 型血漿弱凝集。
• 並不常見，因為 95% 的 A1 者血清中帶有 anti-acquired B。
• 原書個案：70 歲大腸癌病人原為 A 型，術前備血血球像 AB（anti-B 3+），但血清是 A 型、唾液只有 A 與 H，單株 anti-B 不反應，診斷為 acquired B，輸 A 型血順利。腸道阻塞與感染控制後會 還原為 A 型。
• 1990 年代後試劑改用單株抗體：某廠牌 anti-B 會和後天 B 抗原反應，找出微弱的抗原造成判型困擾（馬偕 2 例，皆為敗血症或腸穿孔病人，血型變成 ABw）；因不同單株抗體針對的 epitope 不同，有些 anti-B 單株會與後天 B 抗原反應。

紅血球 ABH 抗原可因疾病（如白血病的 stem cell 突變）而變弱，呈現亞血型反應；白血病緩解期恢復原樣。例如 A 型白血病患者在疾病活動期呈 A2 或 A3，緩解後回到 A1。馬偕 1984 年一位急性骨髓性白血病病人呈 A3（家譜推測原為 A1），1985 年復原為 A1；也曾有 AB 型 myelomonocytic leukemia 病人活動期變成 B3、A 抗原幾乎測不到。急性骨髓性白血病時，H 抗原也會消失，其他系統（Rh、Kidd、MNSsU、Lewis、Ii）抗原也可能減弱。

2.6H 缺乏血型：孟買與亞孟買

血球上全部或部分缺少 H 抗原稱 H 缺乏血型，以前稱孟買（Bombay）或亞孟買（para-Bombay）。Race 與 Sanger（1975）曾把它分三類，並因白種人的孟買與亞孟買都是非分泌型，而認為是單一基因造成、血球與分泌液的 H 合成由同一基因控制；但 臺灣人亞孟買血型血球無 H、口水中卻有正常量 H（分泌型），顯示血球與分泌液的 H 分別由 H（FUT1）與 Se（FUT2）兩個基因控制，推翻了舊理論。

血球 H 缺乏由 兩個 h 基因（homozygosity 或 compound heterozygosity）引起，h 是 H 基因（FUT1）突變而來；國際上已找到超過 50 個不同 h 基因，顯示高度多樣性。

• 臺灣發現的 H 缺乏血型 全部是分泌型。依帶的基因稱 OhA-secretor（帶 A）、OhB-secretor（帶 B）、OhAB-secretor（帶 AB）、Oh-secretor（無 A、B）。
• 5,149,313 位捐血人中有 544 位，出現率約 9,500 分之 1，僅次於 B3、高於 Ael。長庚分析 25 萬名捐血人找到 30 位，推估約 8,300 分之 1。
• 1985 年馬偕為大腸肌肉瘤病人備血，發現國人第一個案（OhB-secretor）：血球和 anti-A、-B、-A,B 在室溫沒反應，anti-A,B 在 AHG phase 有 1+；anti-B 吸附沖出可得 B 抗原、anti-H 吸附沖出可得 H 抗原；血清含正常力價 anti-A 及低溫反應的弱 anti-B 與 anti-H/HI；口水有正常 H 與 B。
• 雙親都是一般血型，可知亞孟買是由 兩個隱性基因造成。常見問題：隱而不顯的 A 或 B 基因表現在子女血球上，造成子女血型與父母不吻合（馬偕嬰兒室 1985–1986 年的案例）；microplate 法定型時，血球像 O、血清像 B，也是不配合。
• 第一個亞孟買個案 1965 年由 Solomon 在美國 Catawba 印地安人發現；泰國約每 5,000 名捐血人 1 個（Ulex lectin 篩檢）；日本大阪紅十字會至 1983 年找到 82 個，約每 12 萬人 1 個。

• Alloanti-H（孟買與亞孟買）：和 O 型血球及 ABO 亞型有強反應，和孟買或亞孟買血球不反應；Ulex lectin 即是 anti-H 試劑。
• Autoanti-H 與 autoanti-HI：正常人體內也可發現，較常出現在 A 血型者（紅血球上 H 量較少）；室溫反應、通常是 IgM。

2.6.3亞孟買血型的輸血策略

傳統觀念：孟買型（第一型 Oh）血清有強力 anti-H，加上強力 anti-A、anti-B，必須輸 同血型的孟買血；一般也因此認為亞孟買必須輸亞孟買血。但臺灣的亞孟買因帶 Se 基因，血清中相對抗體弱：OhB-secretor 的 anti-B、anti-H/HI 力價都低，在 37°C 常無反應，理應可輸一般 B 型及 O 型血。

• 已有 4 例報告在緊急狀況下成功輸入一般 ABO 血：法國 1 例、美國 1 例、臺灣 2 例（彰基：1,500 mL B 型血輸給一位 OhB-secretor；500 mL O 型血輸給另一位 OhB-secretor）；血紅素如預期上升、無不良反應，haptoglobin 保持正常，表示沒有溶血。
• 亞孟買者緊急或需大量輸血時很難找到同型血，應以 預溫技術法（IAT）找適合的血（以下均指紅血球濃厚液）。
• OhA-secretor 可輸 A 型或 O 型；帶 37°C 反應的 anti-A 者可輸 O 型，帶 37°C 反應的 anti-H/HI 者可找 A 型。帶 B、AB、O 基因者以此類推。
• 臺灣約 2,300 萬人口估計有約 2,600 名亞孟買者，捐血中心平常只備少量冷凍亞孟買紅血球，緊急時來不及供應。
• 人體試驗：用 51Cr 標誌 54 mL 一般 B 型紅血球濃厚液輸給 OhB-secretor，無輸血反應，輸入血球存活接近正常。

*配合試驗需以預溫技術法，沒反應時可輸注。

2.7臺灣 ABO 亞血型與 H 缺乏血型的頻率

依臺灣血液基金會捐血人統計（5,149,313 人），亞血型合計 3,693 位（0.07172%）：其中 ABO 亞型 3,149 位加上亞孟買 544 位。臺灣 B 亞型居多，可能和 B 型頻率高有關；白種人則是 A 型頻率高、主要出現 A 亞型，B 亞型罕見。

2.8Lewis 血型的形成與臺灣頻率

Lewis 系統最常見的抗原 Lea 與 Leb 不是紅血球製造，而是從血漿吸收到紅血球上；分泌物（如口水）中也有。Lea 的形成：Le（FUT3）基因的 Le-transferase 把 fucose 接到 1 型鏈基本物質倒數第二個醣 N-acetylglucosamine 上；若再加上 Se（FUT2）基因 Se-transferase 的作用，在 1 型鏈尾端 galactose 上也接上 fucose，就形成帶 兩個 fucose 的 Leb。A、B 基因的存在還會形成 ALeb 與 BLeb。

*血漿中的 Lea 量很少。

血液基金會近期近 9 萬 5 千位捐血人資料：Le(a+b−) 4.6%、Le(a+b+) 11.2%、Le(a−b+) 71.5%、Le(a−b−) 12.7%。除少數原住民外，67% 的臺灣人是分泌型的 Le(a−b+)，25% 是特別分布在亞洲、由 weak Secretor（Sew）基因控制的弱分泌型 Le(a+b+)，8% 是 FUT3 沒功能的 Le(a−b−)。

• 1995 年 Se 基因序列被訂出，馬偕團隊同年首先訂出 Sew385（A385>T）：使 Se-transferase 第 129 位 isoleucine 被 phenylalanine 取代，造成弱功能的酵素，製造 Leb 的功能下降；Le-transferase 在受質競爭上佔上風，Leb 量少、Lea 有機會生成，形成 Le(a+b+)。
• Sew385 廣泛分布在亞洲與南太平洋地區，是存在於亞洲的古老突變；Le(a+b+) 也見於紐澳原住民。
• 12 族臺灣原住民中，除達悟、卑南、賽夏族外都有 Le(a+b−)，閩南人、客家人、外省人則看不到。因為這是白種人的血型，馬偕研究非分泌型 se 基因，發現臺灣原住民的 se 基因是 se571、se685、se849，和白種人的 se428 不同。
• se571 首見於毛利人，也見於日本人、菲律賓人與廣泛的臺灣原住民；se685 只出現在排灣、阿美、卑南三族；se849 廣泛見於臺灣原住民，也出現在菲律賓人。到 2002 年全球共發現 10 個 se 基因，臺灣原住民就占 3 個。
• Le 基因（FUT3）突變造成 Le(a−b−) 的相關基因共有 10 個；臺灣各族群的 le 基因尚待研究。

2.8.2Lewis 抗體的臨床意義與輸血

因為 Lewis 抗原是從血漿吸附到紅血球上，輸入的紅血球會很快變成病人的 Lewis 表現型，而且病人血漿中的抗體會很快被輸入血漿中的抗原中和，所以 罕見 Lewis 抗體破壞血球；但西方國家還是建議把 Le(a−) 紅血球輸給有 anti-Lea 的病人。